血友病A

要約: 血友病Aは、凝固第VIII因子の欠乏を原因とする犬と猫の遺伝性出血性疾患です。持続的な出血、自発的な皮下出血（青あざ）、体内出血を引き起こすため、獣医師による慎重な管理が必要となります。

第VIII因子は二次凝固カスケードにおける極めて重要な要素であり、安定した血栓の形成を助けます。

血友病Aとは

血友病A（第VIII因子欠乏症、または先天性第VIII因子欠乏症とも呼ばれる）は、血液の凝固能が低下する遺伝性疾患です。この病態を理解するには、健康な動物の体が出血を止める仕組みを知ることが役立ちます。血管が損傷すると、体は「凝固カスケード」と呼ばれる、高度に制御された多段階のプロセスを開始します。

まず、血小板と呼ばれる微細な細胞断片が損傷部位に集まり、一時的な栓（血小板血栓）を形成します。これを「一次止血」と呼びます。次に、凝固因子と呼ばれる一連の特殊なタンパク質が、ドミノ倒しのように正確な順序で次々と活性化されます。この一連の流れを「二次止血」と呼びます。このカスケードの最終目標は、フィブリンと呼ばれる強固なタンパク質繊維の網を形成し、血小板血栓を結合させて傷口を塞ぐことです。

第VIII因子は、この凝固連鎖における極めて重要なリンクです。血友病Aの動物では、体内で機能的な第VIII因子が十分に産生されません。これが欠乏すると凝固カスケードが途中で停止し、安定したフィブリン網が形成されなくなります。その結果、軽微な衝突や擦り傷、あるいは日常的な外科手術であっても、持続的で制御不能な、生命を脅かしかねない出血につながる可能性があります。

原因とリスク要因

血友病Aは遺伝性疾患であり、遺伝物質を介して親から子へと受け継がれます。この疾患の原因となる変異はX染色体上に存在するため、伴性（X連鎖）劣性遺伝の形式をとります。

オスの犬や猫はX染色体を1本しか持たない（XY）ため、母親から異常のある遺伝子を1つ受け継ぐだけで発症します。一方、メスはX染色体を2本持っています（XX）。メスが血友病Aを発症するには、両親のそれぞれから変異遺伝子を1つずつ、計2コピー受け継ぐ必要がありますが、これは極めてまれです。そのため、変異遺伝子を1つだけ持つメスは、通常は症状を示さない「キャリア（保因者）」となります。キャリアのメスは完全に健康に見えますが、その変異を子犬や子猫に遺伝させる可能性があります。

主要な獣医内科学の文献には以下のように記載されています。

「先天性凝固因子欠乏症および影響を受ける犬種は、Box 85-3に記載されている。これらは犬では比較的よく見られるが、猫ではまれである。これらの欠陥を引き起こす遺伝子変異の多くは十分に解明されており、現在では一部の検査機関で先天性凝固異常症の遺伝子検査が提供されている。血友病AおよびBは伴性遺伝形質である…」 [2]

猫と比較すると犬で比較的多く見られる疾患ですが、獣医学全体としては依然として「まれな疾患」に分類されます。この疾患に関する公式な臨床記録には特定の好発犬種・猫種は記載されておらず、血友病Aはあらゆる犬種や猫種で発生する可能性があります。

注意すべき症状

血友病Aの臨床症状は、第VIII因子の欠乏度合い（重症度）によって大きく異なります。軽度の欠乏症の動物では、日常的な手術や外傷を経験するまで、まったく症状を示さないこともあります。重度の欠乏症の動物では、多くは生後早期に症状が現れます。

注意すべき主な症状は以下の通りです。

• PTTの延長（主要徴候）： 検査室での検査において、試験管内の血液が凝固するまでに通常よりも著しく時間がかかる状態です。本疾患の最も特徴的な指標です。
• 自発的な血腫形成（高頻度）： 明らかな外傷がないにもかかわらず、血管外に血液が貯留することによって、皮下や筋肉内に生じる、柔らかく液体が溜まった大きな腫れです。
• 体腔内への出血（高頻度）： 胸腔、腹腔、または関節内への出血です。関節内出血（関節血腫）は、突発的な跛行（歩行異常）、腫れ、および痛みを引き起こします。胸腔や腹腔への出血は、虚脱、歯肉の蒼白、呼吸困難の原因となります。
• 術中または術後の遅発性出血（高頻度）： 避妊・去勢手術などの日常的な処置の最中に過剰出血が起こる、あるいは手術終了から数時間〜数日後に止まらなくなる出血です。
• 同腹仔の流産または死産（高頻度）： 妊娠しているキャリアまたは罹患しているメスにおいて、胎盤出血により胎仔を失うことがあります。
• 臍帯からの持続的な出血（時折）： 出生直後の新生仔犬や新生仔猫において、へその緒から持続的に出血が続きます。
• 衰弱子犬症候群（Fading Puppy Syndrome）の兆候（時折）： 罹患した新生仔が母乳を吸うことができず、衰弱し、生後数週間以内に死亡することがあります。

皮膚の下に生じる自発的な血腫（血液が溜まった腫れ）は、血友病Aの一般的な症状です。

獣医師による診断方法

遺伝性出血性疾患の診断には、体系的なアプローチが必要です。獣医師はまず、詳細な身体検査と問診（病歴の確認）を行います。原因不明の皮下出血、軽微な傷からの持続的な出血、あるいは家族歴における出血傾向などの情報は、即座にこの疾患を疑う手がかりとなります。

また、獣医師は薬歴も慎重に評価します。著名な獣医救急集中治療の教科書には以下のように述べられています。

「多数の薬剤が血小板機能異常症（thrombopathia）を引き起こす、あるいはその要因となる可能性があるため、薬歴は慎重に評価されるべきである。血小板機能に影響を与えることが知られている疾患は除外されなければならない…後天性血小板機能異常症の明らかな原因が見つからない場合、遺伝性疾患が疑われる。」 [1]

後天的な原因が除外された後、獣医師は以下の特定の血液検査を実施します。

1. 凝固スクリーニング検査： 血液が固まるまでの時間を測定します。主な検査は、プロトロンビン時間（PT）と活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の2つです。血友病Aの動物では、PTは別の経路を測定するため通常は正常ですが、aPTTは著しく延長します（これが本疾患の主要な特徴です）。
2. 特異的因子活性測定（ゴールドスタンダード）： aPTTの延長が認められた場合、獣医師は特異的な第VIII因子活性測定を依頼します。この検査は、血液中の第VIII因子の正確な活性レベルを測定するものです。他の凝固因子が正常である一方で、第VIII因子の活性が基準値を大幅に下回っている場合に、血友病Aの確定診断が下されます。
3. 遺伝子検査： 多くの犬種・猫種において、DNA検査の利用可能性が高まっています。これにより特定の遺伝子変異を特定することができ、診断を確定させるとともに、繁殖前に無症状のキャリアのメスを特定することが可能になります。

治療の選択肢

血友病Aを根本的に治癒させる方法はありません。治療は、出血エピソードの管理、必要な手術への備え、および外傷の予防に焦点を当てます。

第一選択薬：ホルモン製剤

軽度から中等度の血友病Aの動物に対しては、**デスモプレシン（DDAVPとしても知られる）**と呼ばれる合成ホルモンが主要な治療薬となります。デスモプレシンはバソプレシンの合成アナログです。血管内皮細胞を刺激して、貯蔵されている第VIII因子および別の凝固タンパク質であるフォン・ヴィレブランド因子（vWF）を血流中に放出させる働きを持ちます。

主要な獣医救急集中治療の文献には以下のように記載されています。

「DDAVPは、L-アルギニンをD-アルギニンに置換することによってバソプレシンから薬理学的に改変されたものであり、これにより血管収縮活性（V1受容体を介する）が実質的に消失し、抗利尿活性および血管内皮からの第VIII因子とvWFの放出刺激（V2受容体を介する）が著しく増強されている。静脈内投与後のDDAVPの終末半減期は2.5〜4.4時間である。」 [3]

その効果は一時的であるため、通常は予定されている軽微な処置の直前、または軽度の外傷の直後に投与し、一時的に凝固能を高めるために使用されます。ただし、デスモプレシンは動物の体内に放出可能な第VIII因子の貯蔵がある場合にのみ有効であり、重度の血友病Aの動物では十分な効果が得られない可能性があることに注意が必要です。

支持療法と血液製剤

活動性の重度出血を起こしている動物や、必須の手術を受ける重度の第VIII因子欠乏症の動物では、デスモプレシン単独では不十分です。これらの症例では、欠乏している凝固因子を補うために血液製剤の輸血が必要となります。

• 新鮮凍結血漿（FFP）またはクリオプレシピテート： これらの特殊な血液製剤には、第VIII因子を含む活性凝固因子が高濃度で含まれています。これらの製剤を輸血することで、活動性出血を止めるための即効性かつ一時的な凝固サポートが得られます。
• 全血輸血： 大量出血により重度の貧血に陥っている場合は、赤血球と凝固因子の両方を補給するために全血輸血が必要になることがあります。

予後

獣医学文献において、血友病Aの犬や猫における長期的な予後データは限られています。罹患した動物の全体的な見通しは、特定の遺伝子変異の重症度と、生活環境をいかに適切に管理できるかに大きく依存します。

軽度の血友病Aの動物は、手術や重大な外傷の際のみ医療介入を必要とし、高い生活の質（QOL）を維持しながら通常の寿命を全うできることが多いです。対照的に、重度の血友病Aの動物の予後は極めて慎重（要警戒）です。これらの動物は、胸腔、腹腔、または脳内への自発的で生命を脅かす体内出血を非常に起こしやすくなります。重症の動物を管理するには、厳格な生活様式の変更と、緊急獣医療への迅速なアクセスが不可欠です。

予防

血友病Aは遺伝性疾患であるため、生活習慣の変更、ワクチン、または食事によって予防することはできません。予防は完全に、責任ある繁殖管理にかかっています。

• 遺伝子スクリーニング： 繁殖家は遺伝子検査を利用して、繁殖候補となる犬や猫（特にメス）をスクリーニングし、変異した第VIII因子遺伝子のキャリアでないことを確認する必要があります。
• 不妊・去勢手術： 罹患したオスの動物およびキャリアであることが確認されたメスの動物は、将来の世代に変異を遺伝させないよう、不妊・去勢手術を受けるべきです。罹患したメスの避妊手術を行う際は、術中の大出血を防ぐために、術前に血漿輸血やデスモプレシン投与を行うなど、細心の注意を払う必要があります。
• 生活環境の管理： すでに血友病Aと診断されている動物の飼い主は、激しい遊びを避ける、柔らかいおもちゃを選ぶ、首への圧力を軽減するために首輪ではなくハーネスを使用する、皮下出血や切り傷の原因となる鋭利な角や危険物のない環境を整えることによって、出血エピソードを予防できます。

獣医師に連絡すべきタイミング

愛玩動物が血友病Aと診断されている場合、または出血性疾患が疑われる場合は、状態を注意深く観察する必要があります。以下の危険な兆候（レッドフラッグ）に気づいた場合は、直ちに緊急獣医療を受診してください。

• 歯肉が白い、蒼白、または泥のような色をしている
• 突然の、原因不明の衰弱、無気力、または虚脱（倒れる）
• 呼吸困難、または速くて浅い呼吸
• 突然の跛行（歩行異常）、または関節の腫れや痛み
• 皮膚の下に広がる大きな青あざ（紫斑）や柔らかい腫れ
• 鼻、口、または尿路からの出血が数分以内に止まらない
• 四肢の先端（耳や肉球）が冷たく、同時に衰弱が見られる

参考文献

• Small Animal Critical Care Medicine, 2nd Edition, page 623, page 980
• Internal Medicine, 5th Edition, page 1290