MDR1 基因突變

重點提要： 牧羊犬常見的一種基因突變會使一種關鍵的保護性蛋白質失效，導致心絲蟲預防藥和止瀉藥等日常藥物對其產生高度毒性，甚至致命。

喜樂蒂牧羊犬是極易患有 MDR1 基因突變的牧羊犬種之一。

甚麼是 MDR1 基因突變？

MDR1 基因突變（學名為 ABCB1 基因突變）是一種遺傳性基因缺陷，會改變犬隻身體處理某些藥物的方式。在正常情況下，名為 ABCB1（前稱多藥耐藥性基因 1，即 Multi-Drug Resistance 1 或 MDR1）的特定基因負責製造一種名為 P-糖蛋白（P-glycoprotein）的關鍵保護性蛋白質。這種蛋白質在細胞膜中發揮微型「外排泵」（efflux pump）或安全警衛的作用。其主要職責是主動將潛在的有害物質、毒素和治療藥物泵出敏感組織，並送回血液或排泄途徑，以便排出體外。

P-糖蛋白高度集中於體內多個重要部位，最明顯的是血腦屏障（blood-brain barrier）。血腦屏障是一層具有高度選擇性的薄膜，保護中樞神經系統免受循環系統中的毒素侵害。P-糖蛋白亦大量存在於肝臟、腎臟和胃腸道中，協助將藥物排入膽汁、尿液和糞便中。

當犬隻攜帶 MDR1 基因突變時，這種 P-糖蛋白泵會完全失去功能或嚴重不足。因此，當犬隻服用標準治療劑量的某些藥物時，藥物無法從敏感組織中被泵走，反而會累積至中毒水平。在腦部，這會導致嚴重的中樞神經系統中毒；在其他器官，則可能引起嚴重的骨髓抑制或胃腸道損傷。對於飼養高危犬種的寵主而言，了解這種突變是基礎健康護理的重要一環，因為服用常見的非處方藥或標準處方藥，都可能迅速演變成危及生命的醫療緊急狀況。

正如一本權威的獸醫內科學參考書所指出：

「……其 ABCB1（前稱 MDR1）基因發生突變，該基因編碼 P-糖蛋白——一種能迅速將化療藥物從細胞質中清除的外排泵，因此必須尋找其他的毒性機制。」——《犬貓內科學》（Small Animal Internal Medicine），第 1178 頁

病因與風險因素

MDR1 基因突變是從親代犬隻遺傳給後代的基因特徵，呈常染色體不完全顯性遺傳（autosomal incomplete dominant pattern）。這意味著犬隻可能遺傳一個突變基因拷貝（雜合子，即「攜帶者」）或兩個突變基因拷貝（純合子，即「受影響者」）。

• 純合突變型（受影響者）： 這些犬隻擁有兩個突變基因拷貝，完全缺乏具功能的 P-糖蛋白。牠們對藥物毒性高度敏感，在服用標準劑量的問題藥物時會出現嚴重的藥物不良反應。
• 雜合突變型（攜帶者）： 這些犬隻擁有一個正常基因和一個突變基因。雖然牠們能製造部分具功能的 P-糖蛋白，但泵走藥物的能力已有所降低，在服用較高劑量的藥物時仍可能出現中毒反應。
• 正常型（未受影響）： 這些犬隻擁有兩個正常基因，並能製造正常水平的 P-糖蛋白。牠們沒有因 MDR1 引起的藥物敏感風險。

此病症的主要風險因素是品種遺傳。該突變在牧羊犬和某些視覺獵犬中極為普遍。易患此基因缺陷的品種包括：

• 哥利犬（Collie）
• 喜樂蒂牧羊犬（Shetland Sheepdog）
• 澳洲牧羊犬（Australian Shepherd）
• 迷你美國牧羊犬（Miniature American Shepherd）
• 德國牧羊犬（German Shepherd Dog）
• 古代英國牧羊犬（Old English Sheepdog）
• 邊境牧羊犬（Border Collie）
• 英國牧羊犬（English Shepherd）
• 惠比特犬（Whippet）
• 長毛惠比特犬（Longhaired Whippet）
• 絲風獵犬（Silken Windhound）
• 英國斑點兔（English Spot）

即使是混種犬，只要其血統中含有上述任何品種，亦有很高風險攜帶此突變。如果您飼養了這些品種或其混種犬，強烈建議在服用任何潛在的高危藥物前進行基因檢測。

需注意的症狀

若患有 MDR1 基因突變的犬隻接觸到誘發藥物，中毒症狀通常會在數小時至數天內出現，具體取決於所服用的藥物和劑量。由於血腦屏障受損，許多最嚴重的症狀均屬神經系統症狀。

常見症狀

• 嘔吐： 通常是胃腸道不適或全身性中毒的首批症狀之一。
• 共濟失調（步態不穩）： 表現為明顯的協調能力喪失，導致犬隻蹣跚、搖晃或像喝醉般行走。
• 精神萎靡： 極度疲倦、虛弱或不願活動。
• 震顫： 不自主的肌肉抽搐或發抖。
• 流涎過度： 異常流口水，通常由噁心或神經系統不適引起。
• 抑鬱/神情呆滯： 對周圍環境、家人或正常刺激反應明顯遲鈍。
• 食慾不振： 完全喪失食慾。
• 瞳孔放大： 瞳孔嚴重放大，在強光下無法正常收縮。
• 腹瀉： 排出稀爛、呈水狀的糞便。
• 骨髓抑制： 紅血球、白血球及血小板減少，這是化療藥物在體內累積時常見的副作用。

偶見症狀

• 心動過速： 心率異常加快。
• 脫水： 通常繼發於長期嘔吐、腹瀉或拒絕飲水。
• 癲癇發作： 腦部出現嚴重且失控的異常放電，屬於重大的神經系統緊急狀況。

根據一本著名的獸醫藥理學參考書，犬隻中毒的臨床觀察呈現出獨特的症狀模式：

「按發生頻率由高至低排列，犬隻常見的臨床表現包括嘔吐、共濟失調、精神萎靡、心動過速、流涎過度、瞳孔放大及癲癇發作。」——《普林姆獸醫藥物手冊》（Plumb's Veterinary Drug Handbook），第 1982 頁

瞳孔放大和嚴重精神萎靡是受 MDR1 影響的犬隻出現藥物中毒的常見臨床症狀。

獸醫如何診斷

診斷 MDR1 基因突變本身非常直接，且理想情況下應在出現任何中毒臨床症狀之前進行。

診斷的金標準是 MDR1 基因檢測。這是一項高度準確的 DNA 檢測，只需使用簡單的口腔（黏膜）拭子或少量血液樣本即可進行。獸醫會採集樣本並送往專業的獸醫遺傳學實驗室。實驗室會對 ABCB1 基因進行測序，以確定您的愛犬是未受影響、攜帶者還是受影響者。由於這是一項基因檢測，犬隻一生中只需進行一次，且結果終生有效。

如果犬隻已出現藥物中毒症狀，獸醫會進行全面的體格和神經系統檢查。他們會詳細詢問犬隻曾接受的任何藥物、營養補充劑或外用藥物歷史，以及是否有可能接觸過馬糞（馬糞中通常含有因服用驅蟲藥膏而排出的高濃度伊維菌素 ivermectin）。

雖然常規血液檢查（如全血細胞計數和生化分析）無法直接診斷出 MDR1 基因突變，但獸醫會利用這些檢測來評估器官功能、檢查是否有骨髓抑制（白血球或血小板計數偏低），並監測因嘔吐和腹瀉引起的脫水或電解質失衡。

治療方案

MDR1 基因突變無法治癒，這是一生無法改變的遺傳藍圖。然而，如果受影響的犬隻不慎接觸到有毒藥物，獸醫的治療重點將是迅速將藥物排出體外，並提供深切的支持性治療。

一線治療：胃腸道排毒

若犬隻在近期（通常在 1 至 2 小時內）誤服有毒藥物，獸醫可能會進行催吐以阻止藥物被進一步吸收。隨後會給予：

• 活性碳（Activated Charcoal）： 這是一種高度多孔的黑色液體，經口服或胃管給予。它能發揮胃腸道吸附劑的作用，在胃腸道內結合藥物的化學分子，阻止藥物被吸收入血，使其隨糞便安全排出體外。

二線治療：靜脈注射脂肪乳劑（Intravenous Fat Emulsion）（IFE）

對於因伊維菌素（ivermectin）等脂溶性（lipophilic）藥物引起、危及生命的嚴重中毒，獸醫會採用一種名為靜脈注射脂肪乳劑（IFE）療法（又稱脂質解毒療法）的先進治療方法：

• 靜脈注射脂肪乳劑： 此療法是將無菌的液體脂肪溶液直接輸注到犬隻的血液中。這種脂肪溶液會在血液中形成一個「脂質陷阱」或「脂質池」。由於許多誘發 MDR1 中毒的藥物都具有高度脂溶性，牠們會被從腦部和身體組織中吸出，並進入血液中的脂質池。一旦被困在脂肪乳劑中，毒素就會被輸送到肝臟和腎臟進行安全的代謝和排泄，從而迅速逆轉昏迷或癲癇發作等嚴重神經系統症狀。

支持性治療

遭受嚴重中毒的犬隻通常需要入住深切治療部（ICU）。這包括用於對抗脫水和支持腎功能的靜脈輸液治療、控制癲癇或肌肉震顫的藥物、營養支持，以及在犬隻無法站立時預防褥瘡的深切護理。

靜脈注射脂肪乳劑（脂質解毒療法）是用於逆轉嚴重藥物中毒的先進治療方法。

預後

標準數據庫中並無針對 MDR1 基因突變犬隻的具體長期預後統計數據，因為該突變本身是一種遺傳特徵，而非主動、漸進性的疾病。

如果患有 MDR1 基因突變的犬隻能及早通過基因篩查被識別，且從不接觸危險藥物，其預後極佳。牠們將過上完全正常、健康且充實的生活，沒有任何身體限制，壽命也不會縮短。

然而，如果受影響的犬隻接觸到高劑量的誘發藥物，其預後將變得非常不明朗，並取決於以下幾個因素：

• 所服用的具體藥物和劑量。
• 開始接受獸醫治療的速度。
• 神經系統症狀的嚴重程度（出現癲癇或昏迷的犬隻預後較差）。
• 是否能提供靜脈注射脂肪乳劑等先進療法。

在及時且積極的獸醫治療下，許多犬隻可以從藥物中毒中完全康復，但住院時間可能會較長且費用高昂。

預防

就臨床疾病而言，MDR1 基因突變是完全可以預防的，因為只有當犬隻接觸到特定藥物時才會發生中毒反應。預防工作主要依賴兩大支柱：基因篩查和嚴格避免使用相關藥物。

基因篩查

所有屬於高危品種的犬隻，或任何具有牧羊犬血統的混種犬，都應接受 MDR1 基因檢測。此檢測理想上應在幼犬時期進行，遠在犬隻需要接受常規藥物、手術或緊急治療之前。了解愛犬的 MDR1 狀態，能讓您和獸醫為其制定安全、終生適用的醫療計劃。

嚴格避免使用相關藥物

如果您的愛犬在 MDR1 基因檢測中呈陽性（無論是攜帶者還是受影響者），您必須保留一份嚴格禁用的藥物清單。您必須與負責照顧愛犬的任何獸醫、寵物保姆或寄宿設施分享此清單。

嚴格禁用或需要極度小心的主要藥物包括：

• 洛哌丁胺（Loperamide，商品名 Imodium）： 一種常見的非處方止瀉藥。此藥物對缺乏 MDR1 的犬隻具有高度的神經毒性。
• 高劑量伊維菌素（High-Dose Ivermectin）： 常用於治療疥癬或耳蟎，亦存在於馬用驅蟲藥中。（註：標準每月心絲蟲預防藥中所含的低劑量伊維菌素對攜帶者通常是安全的，但對於受影響的犬隻，通常建議使用其他心絲蟲預防藥以消除所有風險）。
• 某些化療藥物： 如阿黴素（doxorubicin）、長春新鹼（vincristine）和長春花鹼（vinblastine），這些藥物需要仔細調整劑量或採用替代方案。
• 某些麻醉藥和鎮靜劑： 乙酰丙嗪（acepromazine）和布托啡諾（butorphanol）會導致受影響的犬隻出現持久且深度的鎮靜，因此需要減少劑量。

正如獸醫藥理學文獻中所強調：

「由於洛哌丁胺是 P-糖蛋白的潛在神經毒性底物，因此禁用於 ABCB1-1∆ (MDR1) 基因突變檢測呈陽性的犬隻。對於未經檢測的牧羊犬種，應考慮使用其他止瀉藥……」——《普林姆獸醫藥物手冊》（Plumb's Veterinary Drug Handbook），第 2140 頁

隨着先進獸醫學的興起，管理這些風險比以往任何時候都更加重要：

「隨着臨床醫生致力追求更高的緩解率和更長的生存時間，治療方案正迅速走向最前沿。這些進步帶來的後果是，化療併發症已成為不容忽視的現實。」——《小動物急症醫學》（Small Animal Critical Care Medicine），第 993 頁

何時聯絡獸醫

如果您飼養了高危犬種，並懷疑牠們誤服了任何潛在的危險藥物，應立即聯絡您的獸醫。

如果您的愛犬出現以下任何危險信號，請立即尋求緊急獸醫治療：

• 癲癇發作或嚴重的肌肉震顫
• 無法站立、蹣跚或極度搖晃（共濟失調）
• 反應遲鈍、極度萎靡或神志不清
• 瞳孔嚴重放大且對光線無反應
• 過度且失控地流口水，並伴有嘔吐

如果您的愛犬計劃進行常規手術、開始服用新藥物或接受癌症治療，請務必詢問獸醫是否已為其進行 MDR1 基因檢測，並確認所有處方藥物均對其基因型安全無虞。

針對特定品種

由於 MDR1 基因突變是一種品種特異性的遺傳缺陷，牧羊犬和特定視覺獵犬的寵主必須格外警惕。哥利犬（Collies）的突變率最高，部分研究估計，在某些地區有多達 70% 的哥利犬攜帶至少一個突變等位基因。喜樂蒂牧羊犬、澳洲牧羊犬和迷你美國牧羊犬亦顯示出極高的突變頻率。

如果您飼養了上述任何品種，切勿因為其父母「看起來很健康」就假定牠們沒有基因突變。該突變本身不會引起任何外在的身體變化或疾病。犬隻在攜帶兩個缺陷基因拷貝的同時，外表可能完全健康且充滿活力，只有在服用誘發藥物時才會顯現症狀。基因檢測是確保愛犬安全的唯一方法。

參考資料

• 《普林姆獸醫藥物手冊》（Plumb's Veterinary Drug Handbook），第 1280、1982、2140 頁。
• 《犬貓內科學》（Small Animal Internal Medicine，第 5 版），第 1178 頁。
• 《小動物急症醫學》（Small Animal Critical Care Medicine，第 2 版），第 993 頁。